La serie sigue los pasos del neurocirujano Kenzo Tenma que desobedece las órdenes del director del hospital, quien le había ordenado operar a un político influyente, operando en su lugar a un niño llamado Johan de una herida de bala en la cabeza, que había llegado antes que el político. La historia progresa rápidamente mostrando a aquel niño, ya como adulto, como un peligroso psicópata y la búsqueda del Dr. Tenma a través de diferentes localizaciones (empieza en Düsseldorf, pasando por otras ciudades alemanas como Berlín, Fráncfort del Meno, Múnich, Wiesbaden, e incluso ciudades checas como Praga para encontrar a Johan y detenerlo.

Tanto el manga como el anime comienzan con un pasaje del libro bíblico del Apocalipsis según San Juan, concretamente los versículos 1-4 del Capítulo 13:

’‘Y yo me paré sobre la arena del mar, y vi una bestia emerger del mar, que tenía siete cabezas y diez cuernos; y sobre sus cuernos diez diademas; y sobre las cabezas de ella nombre de blasfemia. (…) Y adorarón al dragón que había dado la potestad a la bestia, y adorarón a la bestia, diciendo: ¿Quién es semejante a la bestia, y quién podrá lidiar con ella?’‘

La cita es a menudo interpretada como la llegada del Anticristo. Esta cita es usada debido a los numerosos paralelismos y comparaciones entre uno de los principales caracteres de Monster (Johan) y dos de los candidatos a ser el Anticristo que han sido profetizados por Nostradamus: Napoleón Bonaparte y Adolfo Hitler.

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